By this author

Multiple mechanisms of allosteric regulation of the luteninizing hormone receptor

Issue number 4 from 15.12.2024

Регуляторные эффекты лютеинизирующего гормона (ЛГ) и хорионического гонадотропина (ХГ) реализуются посредством активации сопряженного с G-белками рецептора ЛГ/ХГ (ЛГ/ХГ-Р). Результатом этого является активация различных типов G-белков, что приводит к стимуляции (G_s) или ингибированию (G_i) цАМФ-зависимого пути и стимуляции кальциевого сигналинга (G_q/11, G_i), и рекрутирование β-аррестинов, которые предотвращают G-белковый сигналинг путем интернализации и даун-регуляции рецептора, но также могут активировать каскад митогенактивируемых протеинкиназ. Несмотря на определенное сходство эффектов ЛГ и ХГ, между ними имеются различия как в эффективности, так и в паттерне регуляции ЛГ/ХГ-Р. Это является следствием различий в аффинности ЛГ и ХГ к ортостерическому сайту рецептора, а также различий на уровне аллостерической регуляции рецептора, что обусловлено присутствием в β-субъединице ХГ С-концевого расширения, включающего сайты для O-гликозилирования, и вариабельностью N-гликозилирования α- и β-субъединиц гонадотропинов. При этом различаются число N-гликанов, степень их разветвленности и заряд, что ведет к различной эффективности активации внутриклеточных каскадов, влияя на физиологический ответ репродуктивной системы на гонадотропины. Большое значение имеет образование гомоди(олиго)мерных комплексов ЛГ/ХГ-Р и его гетерокомплексов с рецептором фолликулостимулирующего гормона, где протомеры аллостерически влияют на эффективность активации ЛГ/ХГ-Р и предвзятость сигнальной трансдукции. С учетом большого числа аллостерических сайтов в ЛГ/ХГ-Р ведется разработка низкомолекулярных аллостерических его регуляторов, в том числе агонистов на основе тиено[2,3-d]-пиримидина и пептидов, производных цитоплазматических петель ЛГ/ХГ-Р. Эти регуляторы могут стать прототипами препаратов для коррекции функций репродуктивной системы. Анализу данных о сходстве и различиях в сигнальных и физиологических эффектах гонадотропинов с ЛГ-активностью, о роли в этом аллостерических механизмов и перспективах создания аллостерических регуляторов ЛГ/ХГ-Р посвящен настоящий обзор.

64 0

Brain Insulin: Delivery Routes, Mechanisms of Action, and Application of Intranasal Insulin for the Treatment of Diabetes Mellitus and Metabolic Syndrome

Issue number 3 from 07.12.2025

Инсулин традиционно считают гормоном панкреатического происхождения, который регулирует глюкозный гомеостаз и широкий спектр метаболических и гормональных процессов на периферии. Однако в последние десятилетия получены убедительные доказательства того, что инсулин также контролирует множество процессов в мозге, выполняя функции нейротрофического фактора, нейромодулятора и нейропротектора, причем некоторые области мозга способны синтезировать инсулин . Свои эффекты в ЦНС инсулин реализует через инсулиновую сигнальную систему, которая по структурно-функциональной организации и механизмам регуляции имеет значительное сходство с таковой на периферии. Поскольку общий пул инсулина в ЦНС складывается из инсулина, продуцируемого β-клетками и поступающего в мозг через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), и гормона, синтезируемого структурами мозга, то снижение его продукции или ослабление транспорта через ГЭБ приводят к дефициту инсулина в мозге и нарушению его сигнализации. Другими причинами ослабления инсулинового сигналинга в мозге являются центральная инсулиновая резистентность, нейровоспаление, обусловленное повышением активности провоспалительных факторов, развитием реактивного астроглиоза и активацией микроглии, а также повышение активности ферментов, вызывающих деградацию инсулина. Одним из перспективных подходов для эффективного восстановления инсулинового сигналинга в ЦНС является применение интраназально вводимого инсулина (ИВИ), который по аксональным путям попадает непосредственно в мозг. В настоящее время ИВИ применяется в клинике для лечения пациентов с болезнью Альцгеймера и с когнитивным дефицитом, ассоциированным с сахарным диабетом 2 типа (СД2). Однако этим терапевтический потенциал ИВИ не исчерпывается. Нами показано, что ИВИ эффективен при коррекции метаболических и гормональных нарушений, ассоциированных с СД1, СД2, метаболическим синдромом и ожирением, причем ряд его восстанавливающих эффектов усиливается при комбинированном применении ИВИ с метформином, С-пептидом проинсулина, ганглиозидами, вводимыми как системно, так и интраназально. Это указывает на то, что мишенами ИВИ при диабетической патологии и ожирении являются не только структуры мозга, но и периферические органы и ткани, включая компоненты гонадной и тиреоидной систем. Настоящий обзор посвящен проблеме инсулиновой сигнализации в мозге, ее нарушениям при различной патологии, применению ИВИ для восстановления активности инсулиновой системы мозга, в том числе с целью нормализации нейрокогнитивных, метаболических и гормональных показателей при диабетической патологии.

41 0